Storia della pillola: tra cortisone e noretindrone

Riassunto

Il noretindrone, principio attivo della prima pillola anticoncezionale, nacque dall’incontro fra chimica degli steroidi, piante messicane e intuizioni fuori scala. Dalla “degradazione di Marker” alla sintesi di Carl Djerassi, la sua storia attraversa laboratori, divieti sul controllo delle nascite e nuove libertà: una molecola minuscola che cambiò medicina, società e vita quotidiana.

Introduzione

Il noretindrone è sicuramente una delle più grandi scoperte del XX secolo: stiamo parlando del principio attivo del primo contraccettivo orale sintetizzato, noto comunemente come «pillola». Anch’esso, come tante altre molecole, è stato il frutto di ottime intuizioni e un pizzico di fortuna.

Il suo nome è legato anche a una storia molto movimentata, collocabile sulla scia di lotte e censure riguardanti il controllo delle nascite, specialmente durante le prime sperimentazioni di inizio Novecento. In alcuni paesi era illegale consigliare simili cure o addirittura fornire informazioni su di esse. In Michigan, per citare un esempio, solo nel 1972 fu abrogata la legge che vietava, dal 1952, di esporre in vetrina, vendere, consigliare e prescrivere anticoncezionali. Tuttavia il problema del controllo delle nascite nei primi decenni del Novecento era ben presente: parliamo di alti tassi di mortalità di neonati e partorienti, soprattutto nella classe operaia, che non poteva accedere a preziose informazioni sull’uso dei contraccettivi.

Nel corso dei secoli ci sono stati molti tentativi di contraccezione orale, comprendenti tecniche e misture ai limiti dell’alchimia. Questi miscugli erano assunti dalle donne in modo da procurarsi gravissimi avvelenamenti che conseguentemente avrebbero portato a sterilità. In Cina per esempio, nell’antichità, si utilizzava una miscela di mercurio fritto in olio da assumere per via orale. Risulta evidente l’enorme tossicità già a partire dai fumi che si sprigionavano durante la frittura. In Grecia, invece, già dal VII secolo a.C. erano utilizzate piante con proprietà contraccettive come il silfio (ora estinta), miscelato secondo alcune teorie con intestini di insetto: questi infatti contengono la cantaridina, un composto chimico tossico per l’uomo che, se assunto in piccole quantità, è in grado di uccidere un embrione in via di sviluppo. Un altro metodo, tramandato da Ippocrate, era quello di bere una soluzione composta da diversi sali di rame.

Ma qual è il principio su cui si basa la contraccezione chimica? Nel corpo femminile, durante la gravidanza, è presente un ormone chiamato progesterone: il suo scopo è quello di creare condizioni favorevoli allo sviluppo della cellula uovo fecondata, permettendo la gravidanza. Se la fecondazione non avviene, la produzione di progesterone tende a diminuire. Fornendo al corpo, quindi, una dose costante di progesterone è possibile “ingannarlo” di avere l’uovo già fecondato e di conseguenza evitare il concepimento prevenendo l’ovulazione.

Russel Marker

Il padre della moderna contraccezione orale è stato senza dubbio il chimico americano Russel Marker (1902-1995), conosciuto forse maggiormente come l’inventore del “numero di ottano” (1926), ovvero l’indice della resistenza alla detonazione di vari carburanti, come la benzina. Marker studiò prima alle superiori e poi al college, contro il volere del padre, mezzadro, e nel 1923 si laureò in chimica all’Università del Maryland. Nonostante avesse già pubblicato la sua tesi in un’importante rivista scientifica americana, non ottenne il dottorato perché doveva sostenere l’esame di chimica fisica e si rifiutò, considerandolo sia inutile, sia uno spreco di tempo prezioso che avrebbe potuto utilizzare in laboratorio.

Andò quindi a lavorare per un centro di ricerca a Manhattan e già lì manifestò subito le sue grandiose capacità di chimico, iniziando a interessarsi e a studiare gli steroidi. Il suo obiettivo iniziale, tuttavia, non era quello di creare un contraccettivo orale, ma di trovare una via accessibile per produrre il cortisone, potente antinfiammatorio, dato che allora era utilizzata una metodologia molto lunga e complessa per la sintesi.

Marker sapeva bene che i composti contenenti steroidi erano presenti in una grande varietà di piante, tra cui la digitale (Digitalis purpurea), il mughetto (Convallaria majalis) e la salsapariglia (Smilax aspera): proprio da quest’ultima iniziò la sua lunga ricerca. Nel 1938, presso il Pennsylvania State College, arrivò alla conclusione che la sarsasaponina (la saponina derivata dalla pianta della salsapariglia) era formata da tre unità di zuccheri legati a un sistema steroideo e che in presenza di acido o enzimi fosse possibile rimuovere le unità di zuccheri ottenendo una sapogenina (1) . Quest’ultimo è un composto avente il sistema ad anelli tipico degli steroidi più un altro anello che doveva essere eliminato. Egli riuscì a eliminare quest’ultimo pezzo, fino ad allora impossibile senza distruggere la struttura steroidea, tramite vari passaggi: aveva così ottenuto il progesterone sintetico puro, chimicamente uguale a quello prodotto nel corpo femminile. Questo processo è utilizzato ancora oggi ed è chiamato «degradazione di Marker» (2).

Dato che era necessario usare una pianta che contenesse una maggior quantità di sarsasaponina in modo da produrre progesterone su larga scala e con costi minori, iniziò a cercare altri tipi di piante. Nel novembre 1941, scoprì l’esistenza della pianta Dioscorea vedendone la figura mentre sfogliava un libro di botanica. Queste piante si trovano in Messico, coltivate a scopo alimentare a causa dei tuberi ricchi di amido. Chiamate comunemente cabeza de negro dai nativi, sono alte fino a 5 metri e le radici possono arrivare a pesare fino a 100 kg. Da lì è stato possibile estrarre la diosgenina, una molecola molto simile al progesterone. Non fu facile per lui ottenerla. Quando nel gennaio del 1942 si recò a Città del Messico per la prima volta, gli fu consigliato di andarsene immediatamente, dato che gli USA erano impegnati nella Seconda Guerra Mondiale e le autorità messicane non concedevano permessi per raccogliere piante. Questi avvertimenti non lo scalfirono minimamente e proseguì il suo viaggio: riuscì a ottenere dei campioni e, tornato in Pennsylvania, estrasse la suddetta diosgenina. La degradazione di Marker rimosse il gruppo indesiderato. A questo punto c’era da affrontare un altro problema: quello dei finanziamenti e della produzione industriale.

Carl Djerassi

Dal momento che nessuna casa farmaceutica contattata voleva investire nel progetto, Marker fondò nel 1944 una società a Città del Messico che chiamò Syntex, dalla quale si dimise per problemi con i pagamenti e i brevetti. Nel 1949, però, disgustato dalla piega troppo tendente al profitto che stava prendendo la sua scoperta, distrusse tutti i suoi appunti. Non brevettò niente, poiché credeva giusto che tutti potessero usufruire liberamente delle sue scoperte. Nello stesso anno, un giovane chimico austriaco, Carl Djerassi (1923-2015), entrò a lavorare presso la Syntex. Possiamo definirlo il successore di Marker, dato che riuscì a trovare una nuova strategia di sintesi per il famoso cortisone, molto più economica e vantaggiosa rispetto a quella allora utilizzata. Egli ottenne il progesterone dalla diosgenina con la degradazione di Marker e successivamente lo trattò con la muffa Rhizopus nigricans: con questo processo di produzione poteva ottenere il cortisone in pochissimi passaggi, contro i 32 necessari a quel tempo.

Da lì alla pillola il passo fu breve. Djerassi ebbe la grande intuizione di modificare in un certo modo la molecola di progesterone in modo da fare effetto una volta ingerita. Allora, infatti, veniva utilizzato solo tramite iniezione (e in grandi quantità) nel trattamento di donne con una storia di aborti. Il costo (meno di 1$ al grammo) e la disponibilità dell’ormone sintetico erano ormai diventati molto accessibili. La molecola prodotta da Djerassi e brevettata nel 1951, chiamata noretindrone, era otto volte più potente del progesterone e poteva essere assunta oralmente, andando così a creare una vera e propria rivoluzione culturale, sociale e farmacologica.

Resta però un punto essenziale. La pillola non fu soltanto una conquista farmacologica. Fu anche il risultato di conflitti, divieti, battaglie culturali e politiche attorno al corpo femminile e al controllo della fertilità. Per molto tempo non fu solo difficile accedere a un contraccettivo sicuro: in molti luoghi era difficile perfino parlarne. Questo rende la vicenda del noretindrone qualcosa di più di una pagina di storia della chimica. È una pagina di storia della libertà, perché riguarda il passaggio da pratiche rischiose, clandestine o inefficaci a una possibilità di scelta più consapevole.

Conclusioni

Naturalmente nessuna molecola, da sola, risolve le contraddizioni della società che la usa. La pillola ha aperto possibilità enormi, ma ha anche sollevato domande mediche, etiche e culturali che continuano ancora oggi: sul rapporto tra farmaco e corpo, sulla responsabilità contraccettiva, sull’accesso alle cure, sulla libertà reale rispetto alla libertà solo teorica. Proprio per questo la sua storia resta viva. Non appartiene soltanto agli archivi della chimica farmaceutica, ma al modo in cui una società decide di trattare conoscenza, salute e autodeterminazione.

Guardare al noretindrone significa quindi vedere, concentrata in una piccola struttura molecolare, una parte decisiva del secolo scorso. È forse questo il tratto più sorprendente della chimica: lavorare su oggetti minuscoli e produrre conseguenze immense.

Riferimenti

Pubblicato originariamente su Italia Unita per la Scienza da Matteo Paolieri il 26 dicembre 2016

• Le Couteur, Burreson, «I bottoni di napoleone: come 17 molecole hanno cambiato la storia», TEA, 2008
• Lehmann P, Bolivar A, Quintero R (1973). “Russell E. Marker – Pioneer of the Mexican steroid industry”, Journal of Chemical Education. ACS. 50 (3): 195–9, doi: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ed050p195
• https://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/progesteronesynthesis.html (ultimo accesso: dicembre 2016)
• http://www.medicinae.org/e08 (ultimo accesso: dicembre 2016)

(1) Queste sono responsabili, tra l’altro, dell’azione detergente delle saponine, essendo liposolubili (solubile nei grassi). La catena di zuccheri attaccata, invece, è idrosolubile (solubile in acqua).

(2) https://en.wikipedia.org/wiki/Marker_degradation